司馬相如第一次入京，無意於僅僅做一個陪伴天子狩獵的貼身保鏢，因而轉投梁孝王門下。第二次入京，得到漢武帝重用，但他同樣不滿足於做一個歌功頌德的宮廷詩人。他夢想著建立自己的功績。《資治通鑒》卷十七載：「上自初即位，招選天下文學材智之士，待以不次之位。……莊助最先進，後又得吳人朱買臣、趙人吾丘壽王、蜀人司馬相如、平原東方朔、吳人枚皋、濟南終軍等，並在左右，每令與大臣辨論，中外相應以義理之文，大臣數屈焉。」司馬相如名列漢武帝欽定的文豪榜，也就成為這位個性十足的帝王麾下的高級幕僚之一。《漢書·淮南衡山濟北王傳》載：「時武帝方好藝文，以安屬為諸父，辯博善為文辭，甚尊重之。每為報書及賜，常召司馬相如等視草乃遣。」漢武帝熱衷於開疆拓土，也感染了司馬相如。他覺得自己能發揮比紙上談兵更大的作用。這樣的機會居然還真被他等到了。建元六年(公元前135年)，唐蒙為郎中將，強征數萬巴蜀民夫修路鑿通夜郎，三年還沒有完工，加上他用戰時軍興法誅殺一些少數民族土司，引發巴蜀騷亂。漢武帝想派人去「救火滅火」，司馬相如就主動請纓，說那裡是自己的老家，比較熟悉情況，便於對症下藥。漢武帝就授權司馬相如以郎中將身份（秩千石，相當於正司級）出使巴蜀。司馬相如抵達巴蜀，臨危不亂，寫了一篇《喻巴蜀檄》來傳達朝廷旨意，穩定民心，一面說唐蒙「發軍興制，驚懼子弟，憂患長老，郡又擅為轉粟運輸，皆非陛下之意也」；一面又說「當行者或亡逃自賊殺，亦非人臣之節也」。恩威並施，效果良好。

《喻巴蜀檄》全文如下：告巴蜀太守：蠻夷自擅，不討之日久矣，時侵犯邊境，勞士大夫。陛下即位，存撫天下，輯安中國，然後興師出兵，北征匈奴。單于怖駭，交臂受事，屈膝請和。康居西域，重譯請朝，稽首來享。移師東指，閩越相誅；右吊番禺，太子入朝。南夷之君，西僰之長，常效貢職，不敢怠墮，延頸舉踵，喁喁然皆爭歸義，欲為臣妾；道裡遼遠，山川阻深，不能自致。夫不順者已誅，而為善者未賞，故遣中郎將往賓之，發巴蜀士民各五百人，以奉幣帛，衛使者不然，靡有兵革之事，戰鬥之患。今聞其乃發軍興制，警懼子弟，憂患長老，郡又擅為轉粟運輸，皆非陛下之意也。當行者或亡逃自賊殺，亦非人臣之節也。夫邊郡之士，聞烽舉燧燔，皆攝弓而馳，荷兵而走，流汗相屬，唯恐居後；觸白刃，冒流矢，義不反顧，計不旋踵，人懷怒心，如報私仇。彼豈樂死惡生，非編列之民，而與巴蜀異主哉？計深慮遠，急國家之難，而樂盡人臣之道也。故有剖符之封，析珪之爵，位為通侯，居列東第，終則遺顯號於後世，傳土地於子孫。行事甚忠敬，居位安佚，名聲施於無窮，功烈著而不滅。是以賢人君子，肝腦塗中原，膏液潤野草而不辭也。今奉幣役至南夷，即自賊殺，或亡逃抵誅，身死無名，謚為至愚，恥及父母，為天下笑。人之度量相越，豈不遠哉！然此非獨行者之罪也，父兄之教不先，子弟之率不謹也，寡廉鮮恥；而俗不長厚也。其被刑戮，不亦宜乎！陛下患使者有司之若彼，悼不肖愚民之如此，故遣信使曉諭百姓以發卒之事，因數之以不忠死亡之罪，讓三老孝悌以不教之過。方今田時，重煩百姓，已親見近縣，恐遠所溪谷山澤之民不遍聞，檄到，亟下縣道，使咸知陛下之意，唯毋忽也。檄是用於聲討的一種文體。《喻巴蜀檄》是斥責巴蜀吏民的「罪」「過」的。「文章為穩定人心，先用對外征討的聲威和雖被征招而無隱患來震動和安撫人心，為皇帝本意辯解，並分析唐蒙和地方官吏的責任；再樹邊民為榜樣，以當官享樂傳名來規範和開導百姓，並在對比中尋過責怪巴蜀吏民；最後說明作意，要求及時傳達。總之，維護皇帝，斥責官吏，開導百姓，揚威以懾之，示安以慰之，示範以規之，示利以導之，尋過以責之。縱橫辨說，思維產密；策略周祥，全盤平衡；運用權術，有利有節，入情入理，語言曉暢，說服力強。」《喻巴蜀檄》把通西南夷納入漢武帝開邊與反擊匈奴的大格局中來論說其重大意義，告喻巴蜀之民加以理解，無需驚恐，「急國家之難，而樂盡臣之道」，在變局中迎接挑戰也把握機遇。這篇《喻巴蜀檄》果然讓巴蜀民眾吃了寬心丸，事態很快平息。司馬相如回京匯報工作，提出通使西夷比通使南夷更為有利：「邛、筰、冉、駹者近蜀，道亦易通，秦時嘗通為郡縣，至漢興而罷。今誠復通，為置郡縣，愈於南夷。」這個建議正合漢武帝心意。司馬相如把握住了建功立業的好時機，被漢武帝任命為中郎將，建節出使西夷。中郎將秩比二千石，相當於副部級，司馬相如的官階升了一格。建節，即持節，相當於後世的尚方寶劍。司馬相如有了欽差大臣的派頭。在一年之內，兩度衣錦還鄉，深得皇帝親信，官越做越大。蜀郡太守親自到城門外恭候，縣令為先導，當地官民都熱烈歡迎這位青雲直上的老鄉。司馬相如也沒辜負漢武帝的期望，兵不血刃地撫平西夷，拆除舊有的關隘，擴大蜀郡十多個縣的疆域，把諸多蠻荒之地納入大漢帝國的版圖。此時的司馬相如是漢武帝開疆拓土的鼓吹者、支持者，也是堅定的執行者，正處於自己政治生涯的高峰期。司馬相如出使西南夷，將西南夷民族團結統一於大漢疆域，被稱之為「安邊功臣」，名垂青史。這也是他用行為、用實際行動，為大漢的宏圖偉業獻上的一篇「大賦」、大作品，添上的一段華彩。

除了《喻巴蜀檄》，司馬相如還寫了一篇《難蜀父老》：漢興七十有八載，德茂存乎六世。威武紛雲，湛恩汪濊，群生沾濡，洋溢乎方外。於是乃命使西征，隨流而攘，風之所被，罔不披靡。因朝冉從駹，定莋存邛，略斯榆，舉苞蒲，結軌還轅，東鄉將報，至於蜀都。耆老大夫搢紳先生之徒二十有七人，儼然造焉。辭畢，進曰：「蓋聞天子之於夷狄也，其義羈縻勿絕而已。今罷三郡之士，通夜郎之塗，三年於茲，而功不竟，士卒勞倦，萬民不贍，今又接之以西夷，百姓力屈，恐不能卒業，此亦使者之累也。竊為左右患之。且夫邛、莋、西僰之與中國並也，歷年茲多，不可記已。仁者不以德來，強者不以力並，意者殆不可乎！今割齊民以附夷狄，弊所恃以事無用。鄙人固陋，不識所謂。　　使者曰：「烏謂此乎？必若所云，則是蜀不變服而巴不化俗也，僕尚惡聞若說。然斯事體大，固非觀者之所覯也。余之行急，其詳不可得聞已。請為大夫粗陳其略：　　「蓋世必有非常之人，然後有非常之事；有非常之事，然後有非常之功。非常者，固常人之所異也。故曰非常之元，黎民懼焉，及臻厥成，天下晏如也。　　昔者，洪水沸出，氾濫衍溢，民人升降移徙，崎嶇而不安。夏後氏戚之，乃堙洪原，決江疏河，灑沈澹災，東歸之於海，而天下永寧。當斯之勤，豈惟民哉？心煩於慮，而身親其勞，躬傶骿胝無胈，膚不生毛，故休烈顯乎無窮，聲稱浹乎於茲。　　且夫賢君之踐位也，豈特委瑣握齪，拘文牽俗，循誦習傳，當世取說云爾哉！必將崇論谹議，創業垂統，為萬世規。故馳騖乎兼容並包，而勤思乎參天貳地。且《詩》不雲乎？『普天之下，莫非王土；率土之濱，莫非王臣。』是以六合之內，八方之外，浸淫衍溢，懷生之物有不浸潤於澤者，賢君恥之。今封疆之內，冠帶之倫，鹹獲嘉祉，靡有闕遺矣。而夷狄殊俗之國，遼絕異黨之域，舟車不通，人跡罕至，政教未加，流風猶微，內之則犯義，侵禮於邊境，外之則邪行橫作，放殺其上，君臣易位，尊卑失序，父兄不辜，幼孤為奴虜，系絫號泣。內鄉而怨，曰：『蓋聞中國有至仁焉，德洋恩普，物靡不得其所，今獨曷為遺己？』舉踵思慕，若枯旱之望雨，盭夫為之垂涕，況乎上聖，又烏能已？故北出師以討強胡，南馳使以誚勁越。四面風德，二方之君鱗集仰流，願得受號者以億計。故乃關沬若，徼牂柯，鏤靈山，梁孫原，創道德之塗，垂仁義之統，將博恩廣施，遠撫長駕，使疏逖不閉，阻深暗昧，得耀乎光明，以偃甲兵於此，而息討伐於彼。遐邇一體，中外禔福，不亦康乎？夫拯民於沈溺，奉至尊之休德，反衰世之陵夷，繼周氏之絕業，天子之急務也。百姓雖勞，又烏可以已哉？　　「且夫王者固未有不始於憂勤，而終於佚樂者也。然則受命之符，合在於此。方將增太山之封，加梁父之事，鳴和鸞，揚樂頌，上鹹五，下登三。觀者未睹指，聽者未聞音，猶焦朋已翔乎寥廓，而羅者猶視乎藪澤，悲夫！」　　於是諸大夫茫然喪其所懷來，失厥所以進，喟然並稱曰：「允哉漢德，此鄙人之所願聞也。百姓雖勞，請以身先之。」敞罔靡徙，遷延而辭避。

《難蜀父老》中有一段話很精采，翻譯成白話就是：「世間一定要有不尋常的人，然後才有不尋常的事；幹了不尋常的事，然後才有不尋常的功績。不尋常，本來就是常人感到奇怪詫異的。所以說不尋常的事剛開始，百姓就害怕它；而等到它獲得成功，天下就安然無恙了。」《難蜀父老》是中國文學史上首篇論難文，開創了一種新文體。所謂「難」，即《難蜀父老》中「而己詰難之」的「詰難」之意。「難」作為文章形式，其實早已有之。先秦西漢著作，多以虛設對問作結構，辭賦如楚辭之《卜居》、《漁父》，文章如《孟子》諸篇、宋玉之《對楚王問》等，或本身就是對問、對策，如《二世、李斯責問書對》、《公孫弘對天文、地理、人事之紀》等等。就一個具體現實事件而虛設論難寫成一篇完整文章，後代明確以「難」作篇名，《難蜀父老》還是第一篇。相如之「難蜀志」，文曉而喻博，有移檄之骨焉。——南朝梁代著名批判家劉勰對此文刮目相看。後來歷代文人又美譽不斷。明朝王維楨：「先敘事起，而後詭為問答之詞。其事雖非，而其文則腴。」明朝金聖歎：「瞌折頓挫，極盡文態。」清朝王文濡：「表面雖是難蜀父老，說得堂皇正大，而其諷天子，好大喜功之意，卻以隱約出之，此文之所以名貴也。」王德華、宋雪玲認為《難蜀父老》的創作背景及諷諫主旨不十分明確，從宋至今人們從各種角度對《難蜀父老》的主旨提出不同看法：作於漢武帝元朔二年的《難蜀父老》,有著主開發與反開發以及擔心漢武帝開發西南夷決策轉變的政治背景與創作心理背景。其諷諫主旨是借曉喻天子之意，打消漢武帝開邊的猶豫，堅定漢武帝開邊的信心。司馬相如對漢武帝開發西南爽意義的論述，在「中國」與四夷關係處理上，是對羈縻文化政策的重要補充，給漢武帝開邊決策提供了文化意義上的支持。「漢武帝甫一繼位,便著手外定四邊、內興文教。兩漢在對待四邊的政策上,尤其是對匈奴的態度,大致而言,高祖至景帝時以和親為主,武帝時則以征伐為主,而無論何時都不同程度地存在著和親與征伐的爭論……漢武帝時代在出兵兩越、開發西南夷問題上存在著主開發與反開發的爭論，這種爭論反映了兩種不同的文化地理觀。劉安《上疏諫伐閩越》代表了反開發者的華夷之別的文化地理觀，而司馬相如《喻巴蜀檄》、《難蜀父老》則反映了主開發者的地理擴張與文教傳播並進的大一統的文化地理觀，二者對後世都產生了不同程度的影響。」（王德華語）在這兩種觀點的競爭中，司馬相如最終勝出，成為主流。他站隊站對了。因為這一方正受到漢武帝的默認與力挺。「武帝此時正大展宏圖，內修政治，外揚國威，靖邊揚德，建立功勳，相如此說投合武帝所想」，因而「天子以為然，乃拜相如為中郎將」，並派相如建節往使，相如遂為略定西南夷，「還報天子，天子大悅」。趙炳清肯定了司馬相如懷有建功報國的偉大志向，因而在漢武帝通西南夷的歷史進程中發揮了巨大的作用：不僅平息了唐蒙事件，穩定了漢在巴蜀的統治，保證了通西南夷的順利進行；而且還親自出使西夷，使漢朝與「西南夷」地區的經濟、文化聯繫得以加強，增強了「西南夷」對漢王朝的政治認同，為漢武帝后來在「西南夷」地區設置郡縣奠定了堅實的基礎。吳明賢《論司馬相如在開發西南夷中的貢獻》：「司馬相如在漢武帝時期先後兩次出使巴蜀,作《喻巴蜀檄》《難蜀父老》,準確地宣示了漢王朝的旨意,對開發西南夷作了政策上和理論上的闡述,安定了民心,取得了開發西南夷的成功,顯示了他卓越的政治才幹,同時對漢王朝經營西南地區,開通南絲綢之路也有著重大意義。」還有當代作家戲稱：司馬相如既是中國古代第一位百科全書式的巴蜀(中華)文化巨人，更是「西部開發第一人」。司馬相如奉武帝之命出使西南，一路受到熱烈歡迎，尤其在四川，當地富賈爭相進獻禮品和一睹風采。回成都，乘坐駟馬高車的司馬相如，以天子特使的身份過升仙橋，蜀郡的地方長官都列隊站在橋頭迎接，司馬相如就像夢遊一樣從夾道歡迎的人群中通過。這正是他少年時做過的夢境，居然變成了真的。他還遇見了特地從臨邛趕來的老丈人卓王孫。卓王孫興奮不已，不僅因乘龍快婿使自己臉上有光，還因證實了寶貝女兒沒有白白地繼承父姓、確實具有遠見卓識，而感到無比驕傲。然而，禍兮福所依，福兮禍所伏，鴻運高照的司馬相如，也被一些人忌恨。欲加之罪，何怕無辭？元朔元年(公元前128年)，有人向朝廷舉報司馬相如幾年前出使西夷時有受賄行為。漢武帝為表示自己並不偏坦，下令撤掉司馬相如的官職。