1925年東北軍打敗孫傳芳後，首次進入上海。當張學良第一次和宋美齡見面時，宋當時未婚，在上海也是知名閨秀，是才貌雙馨的美女。兩個人當時都只有二十多歲。少帥與她一見面，立刻為她出眾的氣質傾倒，稱她為「美若天仙」。宋美齡也為張學良的風度傾倒，稱他為「萊茵河畔的騎士」。此後兩人頻頻約會，宋美齡帶著張學良出入於上海的社交界，而從少年起就在青年基督教會接受過洋派熏陶的張學良也禮儀得體，風度翩翩，跳舞、遊泳、高爾夫球，無不老到精通。兩人一時成為十里洋場最耀眼的明星。

少帥晚年回憶這段往事，不忌諱趙一荻女士在場，情不自禁脫口說：「若不是當時已有太太，我會猛追宋美齡（這些蔣介石都不知道）。」那時蔣介石也幾乎同時在追求宋美齡，不過蔣介石當時只是個上校，當然也是一顆冉冉上升的政治明星。

西安事變發生後，原本與蔣介石結拜為兄弟的張學良，轉眼成了蔣介石眼中絕對不能饒恕的罪人。張學良始終認為，西安事變後，蔣介石之所以不殺他，是因為有宋美齡的「保護」。

張學良曾說：「西安事變後我沒死，關鍵是蔣夫人幫我。我認為蔣夫人是我的知己，蔣夫人對我這個人很瞭解，她說西安事變，他（張學良）不要金錢，也不要地盤，他要什麼，他要的是犧牲。蔣先生原本是要槍斃我的，這個情形，我原先也不知道，但我後來看到一份文件，是美國的駐華公使Johnson寫的，他寫道：宋（指宋美齡）對蔣先生說，『如果你對那個小傢伙（即張學良）有不利的地方，我立刻離開台灣，還要把你的事情全都公佈出去』。」

張獲得自由後曾有一句感慨：「宋美齡活一天，我也能活一天。」這句話，對形容宋美齡與張學良之間的關係，再合適不過了。