自古以來，防備森嚴的地方不是監獄，而是皇宮。皇帝為防人行刺，日日夜夜命人巡邏守衛。明朝也不例外。

　　明朝皇帝的寢宮是紫禁城內的乾清宮。除了皇帝和皇后，其餘人都不可以在此居住，妃嬪們也只是按次序進御，除非皇帝允許久住，否則當夜就要離開。

　　嘉靖年間的乾清宮，暖閣設在後面，共9間。每間分上下兩層，各有樓梯相通。每間設床3張，或在上，或在下，共有27個床位，皇上可以從中任選一張居住。因而，皇上睡在哪裡，誰也不能知道。這種設置使皇上的安全大大加強了。然而，誰又能防備那些守在他身邊的宮女呢?

　　司禮監題本中記錄了楊金英的口供：「本月十九日的東梢間裡有王、曹侍長(可能指寧嬪王氏、端妃曹氏)，在點燈時分商說：『咱們快下手吧，否則就死在手裡了(手字前可能漏一個『他』字，指朱厚驄，或有意避諱)。』」有些人便以這一記載作為主謀是曹氏、王氏的證據。

　　然而有人則不以為然，認為如果主謀是曹氏和王氏，那麼史料上應該記載寧嬪王氏和端妃曹氏的情況，而在以上所述的行刑過程當中，卻從未見到過對曹氏和王氏的處置的描述，因此主謀是誰尚不能斷定。

　　「深閨燕閒，不過銜昭陽日影之怨」，是明末歷史家談遷對此案的看法，但事實究竟如何，無人知曉，因此成為又一樁宮闈之謎。

　　藩王朱厚熜還沒有成為明世宗前，就喜歡煉丹修仙，將大半兒心思都花在了鑽研如何成仙上。他稱帝之後享受的富貴達到了極點，仍舊一心追求長生不死。於是，他廣徵道士方士之流，在宮廷中搞起了齋醮，不斷擴大規模，耗費巨資。他又是好色之徒，令禮部派員在京城、南京、山東、河南等地挑選了民間女子千餘人進宮。以後又多次採選宮女，多達數千人。僅嘉靖二十六年（公元1547年）至嘉靖四十三年（公元1564年）間四次大選，就選進一千零八十個八歲至十四歲的幼女。選這麼多的女孩入宮，一是準備用以煉製「元性純紅丹」，二是供世宗淫樂縱慾。這些進宮的女子，只有少數有封號，絕大多數既被世宗淫樂，又被奴役，飽經摧殘。而世宗被謀害這件事情，就與這種荒淫無恥的行為有關。但具體說來，史家們對宮女弒君發生的原因，存在如下幾種不同的解釋。

　　第一種觀點認為，「壬寅宮變」，是由於嘉靖帝為煉製長生不老的丹藥，酷虐宮女所致。當時，司禮監審問宮女的口供記錄中，有「咱們下手了罷！強如死在他手裡」的話。據此推斷，這時宮女們一定處於危險的境地，將被置於死地，反正死是難免的，不如先下手為強，拚死一搏，殺死嘉靖皇帝。而各種資料表明，事件發生前，宮女們並沒有做錯什麼事情，既無大錯而又面臨危險，推察情由，這件事很可能是世宗煉製長生不老丹藥所致。朱厚熜貪戀女色，縱慾無度，他自己身體狀況越來越差，而愈是這樣，他又愈是迷戀道教仙術，以求長生不老。一些有名的方士、佞臣，都是以進獻房中秘方或煉丹藥而大發橫財。如陶仲文是嘉靖帝最寵信的方士之一，最初就是靠進獻房事秘方得到皇帝的寵愛。嘉靖帝一次給他的賞賜就是十萬兩銀，官至一品，兼領雙俸，他的子孫也由此受益。為了投皇帝所好，當時搜集進獻各種房事秘方、煉製或炮製各式長生不老丹及房中藥的風氣流行大江南北。

　　當時所進獻的秘方和煉丹藥可謂五花八門。其中「紅鉛」作為最流行的煉丹製藥之法，是將處女月經和藥粉經過拌和、焙煉而成，形如辰砂。還有一種「含真餅子」，即嬰兒出生時口中所含的血塊。據說這些藥物能夠起到強身健體和增強性慾的作用。在「壬寅宮變」兩年前，宮內這種煉丹之風達到了極點。嘉靖帝信用方士段朝用等人煉製丹藥，不惜犧牲宮女的身體，甚至年輕的生命。為了採得足夠的煉丹原料，皇帝強迫宮女們服食催經下血的藥物，輕則極大損傷宮女身心，重則造成失血過多甚至血崩，許多人因此喪命。此外，為了防止洩漏煉藥的秘密，甚至可能殺掉取過血的宮女滅口。可以推測，當時部分宮女親眼目睹宮內姐妹們飽經殘害，自知這種災難早晚會降臨到自己頭上，因而才決定拚死一搏，她們明知無論能否成功，死是在所難免，但既然怎麼都是死，不如與嘉靖帝同歸於盡。

　　第二種觀點認為，是寧嬪王氏首謀發動這次宮變的。為什麼王氏要指使宮女們殺死嘉靖帝呢？據說是這樣的。世宗自嘉靖元年大婚後，身體很虛弱，經常氣喘、咳嗽，直至嘉靖九年還沒有孩子。嘉靖十年，世宗在宮中欽安殿建壇求嗣，以求得到一個兒子。起初，以禮部尚書為監禮使，文武大臣輪流值班進香，一直沒有效果。到嘉靖十五年，請道士邵元節等主持祈壇。事情也是巧合，當年，後宮妃嬪就生了男孩，以後又生了好幾個孩子。寧嬪王氏也在這一年為嘉靖帝生了一個兒子，按慣例，她應該由嬪晉為妃，可是不知為什麼，世宗沒有晉封她。因此寧嬪王氏心存不滿。她便在嘉靖帝夜宿於寵妃曹氏宮中時，指使楊金英等宮女將皇帝勒死以作為報復，同時也可把責任推到曹氏身上。這一說法大抵是根據一般宮闈鬥爭的邏輯所進行的猜測，但於情理並不符。因為，一個生有皇子的妃嬪，為了爭寵而冒如此大的風險，沒有這樣的必要，十幾位宮女為給主人爭寵而不顧生死謀害皇帝，而且如此一致的態度，可能性也不大。

　　第三種觀點認為，世宗喜怒無常，任意殘害宮女而導致了這次宮變。據歷史資料記載，嘉靖帝性格殘暴，喜怒無常，任意對待臣下，和後宮從皇后到宮女。孝潔皇后陳氏僅僅因為對朱厚熜好色有所不滿，朱厚熜便雷霆大發，陳氏和她腹中的孩子一起死去。陳氏死後，朱厚熜立順妃張氏為後，寵愛有加。然而，朱厚熜就因為一件小事，一怒之下廢了張氏，改立德妃方氏為後。方氏在壬寅宮變中對嘉靖帝有救命之恩，但她處死了皇帝寵妃曹氏。朱厚熜心有戒恨。幾年後，後宮失火，朱厚熜竟然眼看著大火燃燒而不救，使方氏在害怕和驚嚇中死亡。

　　對皇后都是如此，嘉靖帝對待出身低微的宮女宮婢，當然不看在眼裡。朝鮮史書所載，朱厚熜雖然貪色，但宮人只要犯了一點小小的錯誤，從不寬恕，痛加責打，因此多達二百多位宮女被打死。這種非人的待遇，使宮女們擔驚害怕，蓄謀拚死鬥爭。而這起宮變也正是因為這種原因，宮女才發出「咱們下手了罷，強如死在他手裡」的呼聲。

　　第四種觀點，依正史所載，此次宮變，與一妃一嬪有關。推測可能是一場政治鬥爭。明武宗也是荒淫無度、縱慾過度而死時，沒有留下子嗣，也未留下遺囑，臨終時告訴身邊太監，由太后與朝臣商議酌定立嗣之事。經慈壽皇太后與朝臣商議，興獻王之子朱厚熜被迎立，即明世宗嘉靖帝。論輩分世宗與武宗為堂兄弟，如按繼承皇位的要求，他應尊重皇家傳統，稱自己生父興獻王為叔父，而尊武宗之父明孝宗為父。但朱厚熜卻希望尊自己的生父為皇考，甚至想追封興獻王為皇帝。由於皇統的問題事先沒有講明。導致朱厚熜即位後朝廷爭論不休，很快一場****在嘉靖初年上演。以內閣首輔楊廷和為代表的一方，主張尊重明朝的皇統；而以璁等人為代表的一些大臣，則迎合嘉靖帝私意，要求按照嘉靖的意思行事。，明廷上下圍繞這一問題展開了一場史稱「大禮儀」的激烈爭論，延續近二十年。這場鬥爭表面上是禮儀之爭，而實際上，時起時伏，它的實質是朝臣與皇帝、朝臣各派系之間的激烈權力鬥爭。

　　大禮儀剛剛以嘉靖帝的勝利宣告結束，發生壬寅宮變，而且與一妃一嬪，即端妃曹氏和寧嬪王氏有關，因此，推測涉及大禮儀，是政治鬥爭失敗者利用妃嬪除掉嘉靖帝的結果。

　　總之，這次宮變因何而起，正史沒有能夠給出明確的解釋，人們對此只能做出種種估計，但證據都不夠充足，無法使各家看法統一起來。