公元前210年，被稱為 "千古一帝"的秦始皇死於他第五次東巡途中。秦始皇死於何因?史學界有兩種截然不同的觀點，一說死於疾病，一說死於非命。
　　持死於疾病說的，認為秦始皇早年患過結核性腦膜炎，後又得了癲癇病，並經常發作。公元前218年，秦始皇東巡時，在陽武博浪沙遭人行刺，身後的一輛副車被刺客用重錘砸得粉碎。隨後，又發現了刻有"始皇帝死而地分"的隕石和出言 "今年祖龍死"的"仙人"。秦始皇很迷信，這些現象使他感到恐懼不安。為了消災避難，尋找長生不老藥，秦始皇聽從了一名相卜者的建議，進行第五次巡遊。但這次巡遊不僅沒有使他消災和獲得長生不老之藥，反而使他由於勞累和緊張引發了癲癇病。犯病時，他的頭重重地撞到車內用來消暑的青銅冰鑒上，腦部受到撞傷，導致結核性腦膜炎復發，雖經御醫全力搶救，但終因醫療條件限制，最後死於沙丘。
　　持死於非命說的，以原科學院院長、著名史學家郭沫若為代表。郭沫若認為，秦始皇在巡遊途中復發了癲癇病，頭部受撞，引髮結核性腦膜炎，但這種病絕不會在幾天之內就致人死命，而可以維持二三周時間，這段時間足可以回到咸陽。郭沫若認為，秦始皇是被他小兒子胡亥害死的。郭沫若分析，當時秦始皇雖然病重，但意識很清楚，為穩定秦王朝，親筆寫下了傳位長子扶蘇的木簡遺詔，讓趙高派人送給遠在上郡的扶蘇;而趙高卻與李斯密謀傳位給胡亥，並將遺詔改為 "賜死扶蘇、蒙恬"，但當時他們還怕秦始皇再次醒來，所以，沒有敢立即將篡改的遺詔送出去。可當他們第二天去看秦始皇時，發現秦始皇己死去多時，右耳流著黑血，身子都硬了。郭沫若認為，這是胡亥害怕夜長夢多，擔心趙高、李斯發生動搖而下的毒手，很可能是將一根長3寸的鐵釘從秦始皇的右耳釘人腦顱，致其死亡。這事李斯和趙高事先也不知道。
　　這兩種觀點，至今尚無定論。不過，人們對解開此謎充滿信心，因為據考察，秦始皇陵沒受破壞，秦始皇遺體尚在，而且墓中大量的水銀形成的水銀蒸汽對遺體有冷凝防腐作用。待秦始皇陵發掘之時，不僅秦始皇死亡之謎可以解開，而且還可能看到秦始皇人葬時的遺容。